MN：病理毒蛋白叠buff！科学家发现，在阿尔茨海默病患者体内，α-突触核蛋白会加速Aβ诱导的tau病理进展

我们知道，虽然α-突触核蛋白（α-Syn）是帕金森病的核心病理蛋白，但近年来的尸检研究显示，α-Syn也常出现在AD患者大脑中。此外，一些临床前研究结果表明，α-Syn病理的存在还会加速tau蛋白的聚集和传播。

鉴于主流观点认为Aβ聚集会引发tau病理的扩散，因此，有研究学者提出设想，α-Syn病理的存在可能会加速Aβ诱导的tau病理进展。但碍于以前没有可靠的用于检测α-Syn病理的生物标志物，这一设想尚未得到充分验证，也缺乏人体证据的支持。

近期，德国慕尼黑大学医院Nicolai Franzmeier团队发表了一项重要研究成果。他们通过利用脑脊液种子扩增试验（SAA）来确定α-Syn病理，然后再结合Aβ-PET和tau-PET成像数据，深入探讨了α-Syn病理的存在是否会加速Aβ诱导的tau病理进展，以及其存在是否会影响认知能力的下降速度。

结果显示，在纳入的592名参与者中，相较Aβ阴性参与者，α-Syn病理在Aβ阳性参与者中更为常见，且其阳性率会随着疾病严重程度的增加而升高。随后进一步分析表明，α-Syn阳性与Aβ病理背景下脑脊液p-tau181水平升高有关。

此外，纵向分析结果也证实，α-Syn阳性不仅与更快的Aβ相关tau蛋白积累速度有关（p=0.029），还与认知能力下降速度加快有关（表现为α-Syn阳性个体认知功能相关评分下降速度加快）。

研究发表在Molecular Neurodegeneration上。

论文首页截图

为了观察α-Syn病理是否会加速tau病理的进展，研究从阿尔茨海默病神经影像学倡议（ADNI）数据库中纳入了592名参与者的临床数据（包括完整的基线Aβ-PET和tau-PET数据）。所有参与者按照ADNI的诊断标准分类为认知正常个体（CN，n=331）、轻度认知障碍（MCI，n=196）和痴呆（n=65）患者。

此外，研究还收集了有384名参与者的脑脊液p-tau181水平数据，并对290名参与者进行了纵向随访（记录纵向tau-PET数据，平均随访时间2.9±1.4年），以评估早期tau病理的变化情况，以及tau蛋白的长期积累趋势。α-Syn病理由脑脊液种子扩增试验（SAA）来确定，Aβ状态通过PET成像的标准化摄取值比（SUVR）来确定。

参与者特征

根据Aβ-PET和α-Syn病理检测结果，研究人员发现，在Aβ阴性患者中，CN个体、MCI患者、痴呆患者的α-Syn阳性率分别为14%、12%、22%，显著低于Aβ阳性患者（CN个体、MCI患者、痴呆患者的α-Syn阳性率分别为20%、23%、45%，P<0.001），提示，α-Syn病理在Aβ阳性参与者中更为常见，且其阳性率会随着疾病严重程度的增加而升高。

α-Syn病理在Aβ阳性参与者中更为常见

接下来，通过分析384名参与者的脑脊液p-tau181水平，研究人员发现，α-Syn阳性与Aβ病理背景下脑脊液p-tau181水平升高有关（具体表现为α-Syn阳性个体的p-tau181/Aβ1−40比值显著高于α-Syn阴性个体，p-tau181/Aβ1−40比值反映的是Aβ诱导的tau蛋白病理变化）。

进一步的纵向分析表明，α-Syn阳性不仅与更快的Aβ相关tau蛋白积累速度有关（α-Syn阳性个体在颞叶区域表现出明显加快的tau-PET变化速率，且这一现象主要出现在Aβ阳性患者中，p=0.029），还与认知能力下降速度加快有关（表现为α-Syn阳性个体认知功能相关评分[ADAS13和MMSE评分]下降速度加快）。

α-Syn阳性个体表现出明显加快的tau-PET变化速率

总之，该研究发现，α-Syn病理的存在加速了Aβ诱导的tau病理进展。提示，未来的AD治疗策略应考虑到α-Syn病理，尤其在抗Aβ治疗效果不佳的情况下，可能需要考虑联合抗tau蛋白和抗α-Syn的联合干预措施，以便最大限度地延缓疾病进展。